Berthas Familienname Pappenheim verweist auf das fränkische Pappenheim. 1870 zieht sie mit ihren Eltern Siegmund und Recha von der Leopoldstadt (Praterstraße 68) in die Lichtensteinstraße 2. 

Nach behüteter Kindheit und katholischer Mädchenschule bekommt sie mit Anfang 20 Halluzinationen und Angstzustände, in der Folge auch Sprach- und Sehstörungen, Nervenschmerzen und rechtsseitige Lähmungen, Amnesie, Depressionen, Essstörungen. Ihr Hausarzt Josef Breuer versucht es mit Hypnose-Behandlungen, verschreibt ihr Sanatoriumsaufenthalte. Bertha P. ist die von der Hysterie geheilte »Anna O.« in der 1895 von Breuer und Freud veröffentlichten Fallstudie. Ihre Aussage, dass das Aussprechen ihr helfe, ihre Seele zu ­entlasten, entspricht der später als »Katharsis-Theorie« bezeichneten Behandlungstechnik der Psychoanalyse – Freud bezeichnet sie deshalb als die „eigentliche Begründerin des psychoanalytischen Verfahrens“. 

Ab 1882 lässt sich Bertha Pappenheim zur Krankenpflegerin ausbilden, qualifiziert sich zur Leitung von Krankenpflege­einrichtungen. 1888 geht sie mit der Mutter nach Frankfurt am Main. Dort beginnt sie zu schreiben und sich sozial und politisch zu engagieren. Erste Novellen entstehen 1890 unter dem Pseudonym »Paul Berthold«. Sie übersetzt Mary Wollstonecrafts »A vindication of the rights of woman«, eine Grundschrift der feministischen Bewegung. 1930 erscheint ihre »Sisyphus-Arbeit«, eine Studie über Mädchenhandel und Prostitution in Osteuropa und dem Orient. Hauptberuflich leitet Pappenheim ab 1895 zwölf Jahre lang das Mädchenwaisenhaus des Israelitischen ­Frauenvereins – »Ausbildung zur beruflichen Eigenständigkeit statt Vorbereitung auf spätere Verheiratung« lautet ihr Erziehungsprogramm. 1904 gründet sie den Jüdischen Frauenbund (JFB) zur »Stärkung der Frauenrechte und Förderung der Erwerbstätigkeit jüdischer Frauen, Gleichstellung im Berufsleben, Kampf gegen den Mädchenhandel, Ausübung der Wohltätigkeit« und 1917 die seit 1945 wiedererrichtete Zentralwohlfahrtsstelle der Juden in Deutschland. 

Ab 1924 lebt Bertha Pappenheim zusammen mit der ca. 40 Jahre jüngeren Journalistin Hannah Karminski (ermordet 1943 in Auschwitz-Birkenau). 1935 vermacht sie dem Museum für angewandte Kunst in Wien ihre Spitzen- und Eisengusskunstsammlung. 1936 erliegt einer Tumorerkrankung und wird in Frankfurt beerdigt. »Einer Aufgabe darf man sich nie entziehen, einer Zumutung immer«, war Bertha ­Pappenheims Credo.