Margarete (Grete) Lihotzkys Vater ist ein liberal ­gesinnter, pazifistischer Staatsbeamter, der das Ende des Habsburger Reiches und die Gründung der Republik von 1918 befürwortet. Mü̈tterlicherseits ist sie mit dem Berliner Museumsgründer Wilhelm von Bode verwandt. Mit einem Empfehlungsschreiben von Gustav Klimt, einem Freund der Mutter, kommt sie an die K.u.K Kunstgewerbeschule Wien (heute Universität für angewandte Kunst) in die Architekturklasse von Oskar Strnad – einem Pionier des sozialen Wohnbaus – und wird 1919 die erste diplomierte Architektin Österreichs. Sie gewinnt Siedlungsbau-Wettbewerbe und organisiert eine Beratungsstelle für Wohnungs­einrichtungen. In gemeinsamen Projekten mit Strnad, Adolf Loos oder Josef Hoffmann plant die »Frau Architekt« Wohnanlagen wie den ­Winarskyhof im 20. Bezirk. 1926 wird Margarete Lihotzky an das Hochbauamt der Stadt Frankfurt am Main berufen. Hier setzt sie Frederick Winslow Taylors ­Erkenntnisse von den Arbeits- und Bewegungsabläufen (Taylorismus) in einem Küchenkonzept um – ihre »Frankfurter Küche« ist der Prototyp der modernen Einbauküche. Hier lernt sie den Architekten Wilhelm Schütte kennen, den sie 1927 heiratet. Anfang der 30er Jahre entwirft sie für die Wiener Werkbundsiedlung Reihenhäuser. 1933 wird ihre Arbeit auf der Weltausstellung in Chicago ­ausgestellt. 

Als sich die politische Situation in der Weimar Republik verschlechtert, geht Schütte-Lihotzky mit ihrem Mann nach Moskau, arbeitet dort mit Kollegen an der Errichtung der Industriestadt Magnitogorsk im Ural. In der Sowjetunion lebt sie, bis Stalins Säuberungen das Leben in der Sowjetunion unerträglich und gefährlich machen. 1937 gehen die Schüttes nach London, dann nach Paris, 1938 ziehen sie nach Istanbul, einem Ruf der Akademie der Schönen Künste folgend. Istanbul wird ein Treffpunkt für verbannte Europäer – die Schüttes treffen z.B. die Musiker Béla Bartók und Paul Hindemith, aber auch den Architekten Herbert Eichholzer, der einen kommunistischen Widerstand zum Nazi-Regime organisiert und Schütte-Lihotzky dafür gewinnt. 1941 wird sie mit ihm und weiteren Köpfen der Untergrundbewegung im Wiener Caféhaus Viktoria am Schwarzenbergplatz von der Gestapo verhaftet, des Hochverrats beschuldigt und vom Volksgerichtshof zum Tode verurteilt. Durch Entwendung eines offiziellen Briefbogens der türkischen Regierung gelingt es ihrem Mann, die Umwandlung des Todesurteils in eine 15-jährige Zuchthausstrafe zu erreichen, von der sie nach vier Jahren durch die US-Truppen befreit wird.

Nach dem Krieg arbeitete die Architektin in Sofia. 1947 geht sie zurück nach Wien, engagiert sich für Frauenfragen und die Friedens­bewegung. Ab 1948 ist sie die Vorsitzende des Bundes Demokratischer Frauen Österreichs (bis 1969). Als Kommunistin erhält sie jedoch keine öffentlichen Aufträge und arbeitet infolgedessen als Beraterin in der Volksrepublik China, in Kuba und in der DDR. 1951 trennt sie von ihrem Ehemann. 1962 wird sie Städtebauexpertin der UNO. 1970 bezieht sie ihre Wiener Wohnung in der Franzensgasse 16/40. Verspätet werden ihre Werke in Österreich öffentlich anerkannt. 1980 empfängt sie u.a. den Architektur-Preis der Stadt Wien. Eine Ehrung durch den österreichischen Bundespräsidenten Kurt Waldheim lehnt sie 1988 wegen dessen Nazivergangenheit ab. 1995 klagt sie – gemeinsam mit anderen ehemaligen Widerstandskämpferinnen – Jörg Haider wegen Holocaust-verharmlosender Äußerungen. 1996 gehört sie zu den Unterstützerinnen des Frauenvolksbegehrens (für ­Gleichstellung von Frauen und Männern im Bundes-Verfassungsgesetz). An ihrem 100. Geburtstag (1997) tanzt sie im Museum für angewandte Kunst mit dem Wiener Bürgermeister Walzer. Im Jahr 2000 ­hinterlässt sie ein unveröffentlichtes Manuskript, das 2004 als Buch erscheint unter dem Titel »Warum ich Architektin wurde«.